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帕金森病临床分型的研究进展

点击次数：  更新时间：2017/8/9 10:01:45  

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见于中老年人的神经退行性疾病，以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓及姿势平衡障碍为主要临床表现。除运动症状外，多数患者往往伴有非运动症状（non-motor symptoms，NMS），包括感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、神经精神障碍、认知功能障碍等。随着病程进展，NMS是加重患者运动功能损伤、降低生活质量及缩短预期寿命的重要因素。多样化的运动症状和NMS表明PD具有异质性。依据患者的起病年龄、病程速度、不同运动症状和认知特点，可将PD患者分为不同亚型，分型有助于理解不同症状的发病机制，预测疾病的病程和预后，为PD的精准治疗提供依据。本文针对PD患者的临床分型以及不同PD亚型的病理生理、生物化学和功能影像学特点做一综述。

 

一、临床分型

 

大量研究结果表明，PD的主要运动症状反应基底节环路系统不同的病理生理基础，依据国际统一帕金森病评分量表（unified Parkinson，s disease rating scale scores，UPDRS）可将PD患者分为震颤型和非震颤型；非震颤型又分为僵直迟缓型、姿势不稳步态障碍型和混合型。依据患者认知功能障碍是否影响日常生活可将患者分为轻度认知障碍和痴呆。目前最常用的分型标准包括：震颤型和姿势不稳步态障碍型。震颤型、僵直迟缓型和混合型；震颤型、中间型和姿势不稳步态障碍型；早发型和晚发型；震颤型和其他类型；震颤型、非震颤伴有认知障碍型、早发型、快速进展无认知障碍型等。

 

1.震颤型和姿势不稳步态障碍型：依据UPDRS II和Ⅲ计算平均震颤评分和姿势不稳步态障碍评分。震颤（UPDRS 11-16）、静止性震颤（UPDRSⅢ-20）、动作性或姿势性震颤（UPDRSⅢ-21），此9项震颤评分之和除以9得出平均震颤评分；跌倒（UPDRS 11—13）、步僵（UPDRSⅡ-14）、步行困难（UPDRS II-15）、步态（UPDRS III-29）和姿势的稳定性（UPDRSⅢ-30），此5项评分之和除以5得出平均姿势不稳步态障碍评分。如患者平均震颤评分与平均姿势不稳步态障碍评分相比≥1.5，则定义为震颤型；如评分相比≤1.0，则定义为姿势不稳步态障碍型。1993年，Rajput等对70例PD患者发病症状和病理结果的研究显示16%的患者姿势不稳步态障碍是首发症状，49%的患者震颤是首发症状；多数震颤型患者存在路易小体病损，而多数姿势不稳步态障碍型患者有其他形式的病损；姿势不稳步态障碍型患者预后较差，生存率明显降低。

 

2.震颤型、僵直迟缓型和混合型：Lewis等依据UPDRSⅢ运动评分将患者分为震颤型、僵直迟缓型和混合型。依据平均震颤评分（UPDRS 111-20、21之和除以7）和平均非震颤评分（UPDRSⅢ-18、19、22、27～31项之和除以12）分型，如患者平均震颤评分是平均非震颤评分的2倍以上，界定为震颤型；如患者平均非震颤评分是平均震颤评分的2倍以上，界定为僵直迟缓型；其余患者则界定为混合型。Korchounov等对366例PD患者进行临床分型并重点分析不同亚型患者的平均发病年龄和家族史特点，结果发现震颤型、僵直迟缓型和混合型患者的平均发病年龄无显著差别，但发病年龄的分布显著不同，如震颤型患者发病高峰年龄在60岁左右，僵直迟缓型患者发病年龄有2个高峰期，分别是发病在53岁左右的僵直迟缓早发型和发病在63岁左右的僵直迟缓晚发型；然而混合型患者发病年龄没有高峰期，随着年龄的增加，发病率逐渐增加。早发型患者发病年龄显著小于晚发型和混合型；而与混合型和晚发型患者相比，震颤型和早发型患者往往都有家族史。

 

进一步分析发现震颤型和僵直迟缓型疾病进展速度不同。在基线状态药物“关”和“开”期评估时，震颤型和僵直迟缓型患者的UPDRSⅢ运动评分无明显差异，然而随访2.47年后，僵直迟缓型患者药物“关”期UPDRS III运动评分与基线相比显著增加，而震颤型患者运动评分仅有轻度增加，提示僵直迟缓型患者疾病进展速度较快。Rajput等历时39年对166例PD患者进行了临床病理研究，结果发现震颤型患者的发病年龄较早，但进展到Hoehn-Yahr4期较缓慢，痴呆症状较少出现，而僵直迟缓型患者进展较快且易出现痴呆症状。3.震颤型、非震颤型和早发型、晚发型：Gibb和Lees分析46例PD患者的临床症状和病理结果，依据发病年龄将患者分为早发型（<45岁）和晚发型（>70岁），结果发现43%的早发型患者主要临床症状是肌肉僵硬；33%的晚发型患者主要症状是步态障碍；33%的早发型患者出现药物“关”期肌张力障碍，症状主要影响下肢，而晚发型患者几乎很少出现肌张力障碍；早发型患者静止性震颤的发生率为41%；晚发型患者发生率为63%。

 

病理研究发现早发型患者黑质致密部多巴胺能神经元丢失的数量比晚发型患者多24%，但路易小体的病变两型患者无显著差异。Selikhova等结合PD患者的发病年龄和临床症状进行分型，将242例PD患者分为4型：早发型（<55岁）、震颤型（≥55岁）、非震颤型（≥55岁）和快速进展无痴呆型（从发病到死亡的时间在10年以内）。早发型患者病程较长，认知功能下降和跌倒现象出现的时间较晚，但比其他三型患者更易出现运动波动和异动症；震颤型与非震颤型患者相比出现跌倒和幻觉症状的时间无明显差异；非震颤型患者出现中线症状、认知障碍较早，而运动波动症状较少见；快速进展型患者起病较晚，但进展迅速并很快出现抑郁和中线症状。

 

二、不同PD亚型患者的病理生理特点

 

PD的发病机制是由于黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，引起基底节核团神经元放电活动的异常，导致基底节一丘脑一皮质环路功能失调，从而产生PD运动症状。依据基底节环路模型，直接通路和间接通路功能异常导致内侧苍白球（GPi）过度兴奋，将过度的抑制性活动投射到丘脑，导致丘脑投射到大脑运动皮质的输出减少，最终导致僵直和运动迟缓症状的出现。然而，此环路功能异常不能解释震颤症状。PD患者多巴胺能神经元的退行性病变影响脑内多种神经递质系统。PD早期主要是黑质致密部（其次是腹侧被盖区）多巴胺和蓝斑核去甲肾上腺素的衰竭，继而端脑（与认知和边缘系统损害有关）、脚桥核和脑桥被盖区的外侧（主要与丘脑连接并与步态有关）乙酰胆碱递质系统受到影响，但对背脊核（5一羟色胺系统）的影响不显著。

 

Paulus和Jellinger分析震颤型、僵直迟缓型、痴呆和抑郁等不同亚型PD患者的神经病理学基础，重点计数黑质内侧部和外侧部、蓝斑核和背脊核的神经元数量。结果发现与震颤型患者相比，僵直迟缓型患者蓝斑核、黑质外侧部和内侧部神经元大量丢失，并且黑质出现大量神经胶质细胞增生，神经元黑色素沉积和神经轴突萎缩。伴有痴呆症状的患者黑质内侧部大量神经元凋亡，皮质出现大量阿尔兹海默尔样病损，中度和显著痴呆的患者皮质病损明显不同于轻度和没有痴呆的患者；伴有抑郁症状的患者背脊核神经元大量丢失。

 

有证据表明僵直迟缓型患者黑质致密部的腹外侧神经元大量丢失，而震颤型患者黑质致密部内侧和后红核8区神经元大量丢失。Selikhova等对研究中的90例PD患者的脑组织（包括黑质、扣带回和新皮质）进行病理学分析，分别计算路易小体分值，并根据1996年指南标准（新皮质路易小体疾病：7～10分；边缘系统路易小体疾病：3～6分；脑干路易小体疾病：0～2分）将路易小体分值进行二分法，脑干/边缘系统疾病（路易小体：1～7分）和新皮质疾病（路易小体>7分）。由此得出早发型或震颤型患者路易小体分值较低，而非震颤型患者路易小体分值较高，快速进展无痴呆型患者新皮质和脑干或边缘系统路易小体病变程度相当。新皮质路易小体疾病痴呆症状较常见，运动迟缓症状更严重，幻觉和中线症状出现较早，而且频繁出现跌倒现象。

 

三、不同PD亚型患者的生物化学特点

 

Rajput等对8例PD患者（震颤型、僵直迟缓型和混合型）和5例正常人脑组织进行病理学研究，分别测量苍白球和纹状体的多巴胺水平。结果发现正常人外侧苍白球（GPe）平均多巴胺水平为490 ng/g，GPe腹侧多巴胺水平显著高于GPe背侧（623ng/g：374 ng/g）；GPi平均多巴胺水平为75 ng/g，其中腹嘴侧和腹尾侧分别为89 ng/g和99 ng/g，背嘴侧和背尾侧分别为59 ng/g和62 ng/g。而PD患者GPe和GPi的多巴胺水平均减少，GPe腹侧多巴胺水平大约是背侧的2倍。GPe腹嘴侧多巴胺丢失比背尾侧少，GPi背嘴侧的多巴胺丢失最显著，其他部分多巴胺呈中度水平降低。与正常人相比，PD患者壳核多巴胺丢失的数量>98%，尾状核多巴胺丢失的数量为89%。研究发现3型PD患者GPe的多巴胺能神经元数量均减少，但尾侧比嘴侧丢失的数量明显增多；最为突出的是混合型患者GPe腹、背侧及嘴、尾侧多巴胺能神经元大量丢失。然而，3型患者GPi各分区多巴胺能神经元的丢失呈现出不同的解剖学特点，僵直迟缓型和混合型GPi嘴侧（背侧和腹侧）多巴胺能神经元丢失的数量显著高于震颤型，提示GPi嘴侧可能与非运动症状相关。

 

DeLong的研究结果发现GPi中与运动（上肢或下肢运动）相关的神经元主要分布在GPi中部和尾部，GPi腹后侧的手术疗效支持这一观点。如果患者出现头部症状，例如眼球运动和咽喉部运动障碍，毁损GPi嘴侧比毁损GPi其他部位效果好。3型患者GPi背尾侧多巴胺能神经元数量都呈中度减少，震颤型和混合型患者GPi腹尾侧多巴胺能神经元数量分别是正常人的77%和81%，是僵直迟缓型患者的2倍。研究表明GPi腹侧主要接受来自于壳核的感觉运动神经元的支配，是运动区域。另外，壳核1-氨基丁酸（1-aminobutyric acid，GABA）能和黑质多巴胺能神经纤维主要投射到GPi腹侧，由于多巴胺能神经元的缺失，最终导致PD的僵直和运动迟缓症状。

 

尾状核多巴胺能神经元数量丢失最多的是混合型患者，其次是僵直迟缓型和震颤型患者；震颤型、僵直迟缓型和混合型壳核多巴胺能神经元丢失的数量基本相当。Schiess等通过高压液相色谱分析震颤型、僵直迟缓型和混合型PD患者及正常人脑脊液中神经递质[5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）、甘氨酸和高草香酸（homovanillic acid，HVA]的数量，进一步揭示了各种亚型PD患者的生物化学特点。结果显示与正常人相比，PD患者脑脊液5-HT水平明显增高，尤以震颤型患者增高最显著；然而，PD患者脑脊液5-HIAA水平显著低于正常对照组（18.75 mmol/L对比40.85 mmol/L），其中僵直迟缓型和混合型患者5-HIAA水平降低最明显；与对照组甘氨酸浓度（22.2 mmol/L）相比，PD患者明显升高，其中僵直迟缓型患者最高，其次为震颤型和混合型；各组类型患者之间多巴胺代谢产物HVA没有明显差异。已知甘氨酸在基底节环路系统发挥激动剂效应，高浓度的甘氨酸（僵直迟缓型）会导致兴奋性N一甲基一D一天冬氨酸受体介导的丘脑底核到GPi/黑质网状部（SNr）的输出增加，从而进一步抑制丘脑腹外侧核（ventral thalamus，VL）的活动，使得VL投射到大脑皮质的兴奋性活动减少，最终出现僵直或运动迟缓。僵直迟缓型患者5-HIAA水平明显降低，进一步印证Starkstein等报道僵直迟缓型患者出现抑郁和认知损害比例增加。这些结果表明僵直迟缓型患者多巴胺系统、兴奋性氨基酸系统和5-HT系统均出现功能障碍，推测多个神经递质系统功能出现障碍，导致僵直迟缓型PD患者进展速度较快。

 

四、不同PD亚型患者的结构和功能影像学特点

 

1.结构研究：使用基于体素形态测量法对有静止性震颤和无静止性震颤的PD患者灰质容积进行比较，发现静止性震颤患者的小脑右叶后部灰质出现萎缩，而该区域与运动皮质的手区密切连接，提示PD震颤的发病机制可能与小脑一丘脑一皮质环路出现功能异常所致。Rosenberg-Katz等雎副对震颤型和姿势不稳步态障碍型PD患者MRI进行体素和功能连接分析，结果表明与震颤型患者相比，姿势不稳步态障碍型患者灰质明显萎缩，其中运动相关区域（辅助运动前区、中央前回、小脑及尾状核）灰质容积明显减少。同时发现姿势不稳步态障碍症状越重，辅助运动前区和中央前回灰质容积越小。众所周知，辅助运动前区与运动启始和运动计划有关，辅助运动前区灰质容积越小，运动网络的功能连接则越低，进一步证实该区域萎缩导致运动启始出现障碍；中央前回灰质萎缩与步态障碍和姿势反射功能差相关。经颅电刺激中央前回改善PD患者的平衡和步态障碍印证中央前回参与姿势控制。姿势不稳步态障碍型患者额叶内侧及左侧额下回灰质出现萎缩，姿势不稳步态障碍症状越重，左侧额下回灰质萎缩越明显。额区灰质的变化常常伴随认知功能的下降，从而解释了姿势不稳步态障碍型患者为何多伴有认知功能障碍。运动和认知之间相互依赖，认知障碍的出现也可以部分解释步态困难和跌倒现象的发生。

2.功能研究：Eggers等应用FP-CIT单光子发射计算机断层显像术（SPECT）研究定量分析震颤型和僵直迟缓型患者（平均随访2.47年）多巴胺受体转运蛋白的数量，发现僵直迟缓型患者对侧尾状核、同侧及对侧壳核多巴胺摄取明显降低，每10年纹状体多巴胺的摄取率下降65%～10%；而震颤型患者尾状核和壳核多巴胺摄取无显著差异。由此可见僵直迟缓型患者双侧壳核的退行性病变可能是导致PD快速进展的一个指征。Zhang等应用静息态功能MRI和局部同质性的方法比较震颤型和僵直迟缓型患者神经元活动的模式，结果发现与正常人相比，僵直迟缓型患者右侧杏仁核、左侧壳核、双侧角回和双额前皮质中部的局部同质性明显增加，左侧后扣带回/楔前叶和双侧丘脑的局部同质性降低；而震颤型患者双侧角回、左侧后扣带回和小脑脚显示更高的同质性，右侧壳核、初级感觉区和小脑蚓部显示同质性降低。可见僵直迟缓型和震颤型患者默认模式网络（角回、额前皮质中部和后扣带回或楔前叶）和纹状体具有异常的自发神经元活动，僵直迟缓型患者边缘系统神经元活动明显变化，而震颤型患者小脑神经元活动明显变化。与震颤型患者相比，僵直迟缓型患者壳核、初级感觉区局部同质性增加，而丘脑、后扣带回、初级运动区和小脑局部同质性降低。壳核、丘脑、初级感觉区和初级运动区位于纹状体一丘脑一皮质环路，而小脑、丘脑、初级感觉区和初级运动区位于小脑一丘脑一皮质环路，可见震颤、僵直或迟缓是由两条不同的通路介导，因此多巴胺的丢失导致纹状体一丘脑一皮质环路功能异常最终出现僵直或运动迟缓症状。静止性震颤与小脑一丘脑一皮质环路密切相关，推测基底节引发震颤，而小脑一丘脑一皮质环路推动震颤的产生。

综上所述，不同亚型PD患者的病理生理、生物化学和影像学特点不同，通过PD分型的研究有助于理解不同亚型的发病机制和预后，为患者的个体化治疗提供依据。

 

（本文转载中华神经外科杂志2016年11月第32卷第11期 ）