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脑深部电刺激术治疗阿尔茨海默病的研究进展

点击次数：  更新时间：2017/8/24 9:39:06  

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以记忆力损害为主要表现，起病隐匿的进展性神经退行性疾病。该病临床上还表现为语言障碍、认知功能障碍、人格障碍以及行为改变等。AD的发病率随着年龄的增长呈近似指数的增长，2010年全世界约有3 560万AD患者，2050年预计将增至1.154亿人。2005年我国约有598万AD患者，2020年将达到1 020万，到2040年将达到2 250万，成为AD第一大国。

 

目前对于AD的治疗手段十分有限，主要以药物为主，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及脑细胞代谢促进剂等。由于目前对AD的致病机制知之甚少，虽然在药物研发时投入大量的人力、物力和财力，但结果并不理想。根据clinical Trails官方网站统计（ClinicalTrail.gov），2002年至2012年共有244种正在研发的针对AD的注册药物进行了临床试验，最终仅1种药物通过美国食品药品监督管理局的审核进入市场。AD药物研发的失败率（99.6%）比癌症药物（81%）更高，且药物治疗不能缓解疾病进程，疗效不尽人意。治疗手段的缺乏严重威胁当前老龄化社会。AD进展到中晚期时其治疗效果有限，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神压力。AD的病因尚不明确，其发病机制十分复杂。AD发病机制的假说包括胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说、兴奋性氨基酸毒性学说以及基因遗传学说等。这些假说皆部分地解释了AD的发病机制，但未能全面的阐明胆。

 

AD的病理表现为异常蛋白的蓄积（包括β淀粉样蛋白和tau蛋白）、神经元突触功能异常以及迈内特基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）中胆碱能神经元的选择性丢失或萎缩等。早期AD在正电子发射断层显像术及计算机断层显像术（positron emission tomography—computed tomography，PET—CT）和单光子发射计算机断层显像术（SPECT）检查中常表现为颞叶、顶叶联合皮质、扣带回等葡萄糖的摄取下降。静息态脑网络相关研究显示，老年人和AD患者的默认脑网络与正常人相比存在缺陷。目前脑刺激治疗方法主要有无创的重复经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）以及有创的脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）。本文重点探讨DBS治疗AD的最新进展。DBS是将刺激电极立体定向植入目标靶点后给予电刺激，以期获得理想的效果。DBS目前被用于治疗多种中枢神经系统疾病如帕金森病、癫痫、躁郁症、神经性食欲缺乏、强迫症、抽动秽语综合征、成瘾、疼痛、肥胖，亦为新兴的AD外科治疗方法。

 

前期多项动物实验研究表明，穹窿、丘脑前核（anterior nucleus of thalamus，ATN）或内嗅区（entorhinal cortex，EC）DBS可兴奋Papez环中的多个结构，并可使海马发生增多。

 

一、DBS手术靶点的选择

 

1.NBM：NBM位于苍白球下的无名质内，下丘脑前部的上外侧，紧邻前连合，在记忆的形成中发挥重要作用。1872年NBM由Meynen首次报道，将其描述为一组位于人类基底前脑区的大细胞增色神经元，在AD早期即可出现变性改变。1985年TumbuU等报道了世界上首例采用DBS治疗AD型老年痴呆症的病例，对1例74岁的男性中度AD患者以NBM为靶点行左侧DBS治疗，术后采用低频刺激（3 V，50 Hz，210 ms）。虽然该患者的认知并未出现明显改善，但行正电子发射断层显像术（PET）检查发现右侧额叶、颞叶、顶叶以及枕叶的葡萄糖利用率分别下降21%、24%、10%以及7.5%，而治疗侧额叶和枕叶的葡萄糖代谢率分别下降12%和4.1%，顶叶并无明显变化，治疗侧颞叶的代谢率则增加约1.5%。虽然这项研究并未找到临床症状改善的证据，但证明了迈内特基底核脑深部电刺激术（nucleus basalis of Meynert-deep brain stimulation，NBM-DBS）的安全性和可操作性，在病理生理基础上证明了DBS的有效性。

 

Kuhn等将NBM作为刺激靶点，对6例AD患者行DBS治疗，连续刺激12个月并进行阿尔茨海默病评定量表认知分量表（Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive component，ADAS-cog）、简易智力状态检测量表（mini mental state exam，MMSE）等评估。其中1例ADAS.Cog评分有所改善，2例趋于稳定，3例认知功能继续恶化。Freund等对1例71岁的男性帕金森病痴呆患者进行了丘脑底核脑深部电刺激术（subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS和NBM-DBS手术。先给予丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）电刺激后患者的运动症状明显改善，继而进行NBM电刺激，术后发现患者的所有认知评分均有提高。为验证NBM-DBS的远期疗效，刺激器被关机一周，关机后患者的认知状态回复至术前基线水平，而再次开机后其认知提升至关机前状态。其后另一篇文献报道，这例患者的失用症在STN和NBM的刺激下改善并得出结论，认为NBM-DBS对患者的认知功能有广泛的积极作用，其原因可能是DBS对NBM皮质投射调节的结果。Hardenacke等质疑NBM是否为治疗AD的最佳靶点，因为仅仅依据AD的病理学特征表现为NBM变性，并不足以支持NBM可作为DBS治疗AD最佳靶点的观点。以帕金森病为例，DBS治疗帕金森病现已广泛应用于临床，但DBS的最佳靶点并非病理上表现为变性的黑质，而是STN和苍白球。

 

2.穹窿/下丘脑：穹窿呈“C”形，是下丘脑最大的传人纤维束，同时也是海马和内侧颞叶重要的传入传出通路。Fontaine等在110例AD患者中，选择了1例完全符合入组标准的轻度AD患者行双侧穹窿DBS，其术后1年的MMSE评分较基线无明显改变，PET检查提示颞叶代谢增高。smith等选择了5例平均年龄为62.6岁的轻度AD患者，以穹窿为靶点行DBS，术后1年行PET-CT检查，发现额-顶-颞-纹状体-丘脑网络以及额-顶-颞-枕-海马网络糖代谢增强，与之相关的是术后患者的认知功能、记忆力以及生活质量较基线均有提高。文献报道，6例行双侧穹窿/下丘脑DBS的患者术后给予低频刺激并随访1年，发现DBS激活了包括海马、海马旁回、EC的记忆环路，且激活了大脑的默认网络；PET-CT检查提示葡萄糖区域代谢率增高，且与阿尔茨海默病评分量表（Alzheimer’s disease assessment scale，ADAS）和MMSE量表的变化相关。

 

Sankar等的研究表明，穹隆/下丘脑DBS可改变大脑结构。该研究对6例行双侧穹窿DBS术后的AD患者随访1年，通过MRI测量患者的海马、穹窿、乳头体的体积，并与海马的葡萄糖摄取进行相关性分析，发现临床反应较好的2例患者海马体积增大，1例海马体积保持不变，且海马体积变化与葡萄糖代谢、颞区的体积增大有明显的相关性。给予穹窿高频刺激后发现患者的自传体记忆较前改善。sankar等将行DBS的AD患者与数据库中AD患者的海马体积进行比较，发现DBS治疗可延缓AD患者海马的萎缩。该研究表明，DBS在神经环路上影响神经退行性变疾病患者脑萎缩的进程，第一次在体积变化上提供了证据。

 

Hamani等在采用穹窿/下丘脑DBS治疗病理性肥胖时，发现腹侧下丘脑电刺激自发地引起了自传体记忆事件。以标准低分辨率电磁断层成像方法检测脑区的激活情况，结果提示以海马和海马旁回为主的内侧颞叶激活，表明下丘脑电刺激可调节患者的边缘活动，提高记忆功能。

 

3.EC：EC是梨状叶的1个分区，位于海马旁回前部，在人类长时记忆和空间、逻辑学习中发挥重要作用。Stone等报道，进行小鼠内嗅区脑深部电刺激术（entorhinal cortex-deep brain stimulation，EC-DBS）后给予高频刺激，可见齿状回细胞增殖并整合到海马记忆回路，从而改善了小鼠水迷宫实验结果。Stone等认为EC-DBS改善记忆的机制或可用海马齿状回神经发生的激活来解释。Suthana等筛选了7例药物难治性癫痫患者，6例行电极植入术后给予EC电刺激（其中5例至少有一侧海马植入了电极，4例EC和海马均植入电极），同时记录了海马脑电。结果发现，刺激EC可提高空间记忆（内侧颞叶），并重置海马theta节律，该节律被认为与记忆关系密切。然而，给予海马刺激后，与术前基线相比，无论是患者的空间记忆能力抑或计算能力均无明显变化。由于该研究的对象均为癫痫患者，尚不能明确癫痫对脑功能和实验结果是否有不可知的影响。EC电刺激对记忆的良性影响使EC成为DBS治疗AD有潜力的靶点之一。

 

4.海马：海马位于颞叶，属于大脑边缘系统，主要与记忆和学习相关。有文献报道，7例癫痫患者行双侧海马电极植入术，术后给予单侧靶点电刺激，患者的记忆能力无明显改善。AD患者的海马表现为体积减小、萎缩的特点，DBS提高记忆力的机制多与海马发生的增多、海马体积增大相关。但是，对海马直接的电刺激并未达到其他靶点刺激的结果。海马能否作为AD的治疗靶点尚需进一步证实。

 

5.其他可能改善痴呆、提高记忆的靶点：

 

（1）ATN：Hamani等对应用皮质酮治疗的大鼠给予ATN—DBS，1个月后大鼠延迟性非样本匹配任务（delayed-non-matching-to-sample）表现较术前改善，且海马发生增加。Zhang等将48只小鼠分为3组，分别行ATN、EC、穹隆DBS，术后发现前者对大鼠识别记忆的改善不及后两者。究其原因，可能是EC和穹隆直接与海马连接，而ATN则通过Ec和穹隆与海马联系。

 

（2）脚桥被盖核：Stefani等对6例认知正常的帕金森病患者行脚桥被盖核和STN脑深部电极植入术，1年后在脚桥被盖核最佳参数刺激（低频刺激，25 Hz）下行18F-脱氧葡萄糖PET检查，发现腹侧纹状体代谢增高，考虑脚桥被盖核电刺激可能与联想和边缘系统的易化作用有关。此外，可能改善痴呆、提高记忆的靶点还包括乳头丘脑束¨扎等。DBS的关键是选择最佳靶点从而提高疗效，最大程度地改善患者的临床症状。在现有已知靶点中找到最佳者和探索新的靶点亟需更多、更大样本量的研究。

 

二、临床评估方法

 

DBS一般在术前3个月或1周评估患者的认知、情绪等基线水平，可应用的评估量表包括MMsE，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）），临床痴呆分级量表，ADAs，ADAs—Cog，韦氏智力测试简易版，韦氏成人智力量表，自由和线索选择性回忆测试，字色干扰测验，听觉一词汇学习测试，连线测试A、B，自传体记忆测试，汉密尔顿焦虑抑郁量表，贝克抑郁量表，蒙哥马利抑郁量表等。开机后手术安全性的评价可通过监测患者的卧立位血压、心率、体质量、体温以及记录食欲、性欲、梦游等的变化实现旧。。术后可设置时闯点如3个月、6个月、1年以分别评估开机刺激后的量表得分，并与基线比较，进行统计学分析。条件允许的情况下可在术前和术后分别进行18F一脱氧葡萄糖PET和静息态脑网络的检查，比较两者术前、术后的代谢或激活情况，为评估疗效提供更多手段。

 

三、DBS的安全性

 

上述研究中，关于不良事件的报道较少，严重不良事件如死亡则未见报道。Ponce等进行多中心ADvance研究以探讨双侧DBS的安全性。该研究由7家医疗中心参与，共纳入42例轻度AD患者，均行双侧穹窿DBS，术后评估了电极位置与目标靶点之间的平均误差，约为（1.5±1.0）mm。在90 d的围手术期中，25例患者发生了67起不良事件，其中7起较为严重。1例患者出现2次严重的头痛、恶心以及呕吐，导致住院时间延长；2例则因严重感染导致双通道脉冲发生器外置；1例因电极位置错误重新调整；1例并发慢性硬膜下血肿。无一例出现神经功能障碍和死亡，提示患者对双侧穹窿DBS的耐受性较好。

 

四、DBS改善AD的机制

 

DBS重塑脑内结构可能与神经发生和神经炎树枝状分枝的增多有关，脑体积的变化可能是轴突重塑、突触发生、胶质细胞再生、神经元体积增大、微血管形成、细胞外液增多或上述因素叠加造成的。有学者认为，NBM—DBS的机制与胆碱能系统以及AD可能是一种类似阮病毒的蛋白质构象病之间的关系密切。此外，胆碱能系统可间接影响皮质中的AB浓度，尤其是毒蕈碱M.受体的激活可减少Ap的产生及其在脑脊液中的浓度，故NBM电刺激激活胆碱能系统可使有神经毒性作用的AB斑块生成减少。突触胆碱能系统在整个AD进程中表现出变异性和时间性，究竟认知减退的病理变化是始于NBM核的突触前神经元，抑或海马和新大脑皮质的突触后神经元目前尚不明了。然而，这一问题的解决，对临床医生应选择病程处于何种阶段的AD患者行DBS治疗方能取得最佳疗效、避免不良反应至关重要。胆碱能系统与多种神经系统疾病相关，如癫痫、神经分裂症、抑郁以及痴呆，且NBM的解剖位置邻近视束和下丘脑，NBM—DBS可能会引起一些相关并发症。DBS对于胆碱能系统的调节可能导致多系统相关的不良反应，甚至基于胆碱能系统的假设，未来或可预测DBS手术可能的不良反应。

 

五、存在的问题和展望

 

目前神经外科治疗在AD治疗中发挥重要作用。外科治疗手段包括脑脊液分流、脑室内注射、组织移植等，其中以具有潜力的基因治疗和DBS为主，这些治疗方法可兴奋AD相关环路，改善临床症状，提高认知功能。关于AD的病因、病理、电刺激治疗的机制，尚需进行深入的研究。目前DBS临床试验表现出如认知功能改善、皮质葡萄糖代谢改变、神经解剖学测量体积提示萎缩延缓等良好的结果，且上述结果均已被动物实验所证实。但是，DBS改善AD患者症状的确切原理、机制尚不清楚。此外，电极的结构、刺激参数和刺激时间等均影响DBS的疗效。动物实验表明，ATN的高电流刺激可损伤记忆功能。然而，多项动物实验研究结果提示，对于不同靶点如ATN、EC、海马、穹窿、背外侧前额叶皮质等，正确的电极、参数和刺激时间可改善记忆，提高认知功能。DBS对于AD的临床疗效的大小、确切的机制，以及如何在诸多靶点中选择出最优者仍在进一步的探索中。DBS对症状的改善在AD病程早期较为乐观，因为此时患者的记忆环路完整，且年龄较轻，对手术耐受较好。然而，由于目前研究对象多为病程短、年龄轻的早期AD患者，DBS究竟是否对认知和记忆受损严重的AD患者有效，应选择处于AD病程哪个阶段的患者进行DBS，尚需进一步的研究。当前研究样本量较小，未来的研究设计应采取大样本、控制安慰剂效应及其他变量，从而得出更为严谨和有效的结论，以指导临床方案的制定。

 

（本文转载中华神经外科杂志2017年1月第33卷第1期）