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MRI功能成像在小肝癌诊断中的应用进展

点击次数：  更新时间：2017/2/24 11:02:18  

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。研究表明肝癌的生存率与肿瘤直径大小有关，小肝癌（small hepatocellular carcinoma，SHCC）年生存率明显高于非小肝癌，早期发现、早期诊断及早期治疗是改善预后和提高生存率的关健。因此，提高SHCC的检出和明确诊断有着极为重要的意义。

 

SHCC是指肝细胞癌中单个癌结节最大直径不超过3 cm或两个癌结节直径之和不超过3 cm的肝癌。由于SHCC的早期临床表现无明显特异度，没有或仅表现较轻的肝功能损害，肿瘤标记物也常常为阴性，因此当前对SHCC的早期诊断主要依赖于影像学检查（CT、MRI和超声）。随着MRI技术的发展，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、血氧水平依赖磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）和磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等MRI功能成像（fMRI）的应用，可无创的评估肿瘤血供、细胞完整性、水分子运动及生物成分，使SHCC的检出率、确诊率有明显提高。

 

一、DWI

 

近年来，DWI在肝脏疾病的诊断价值已得到广泛认可，DWI对微环境变化较为敏感，它能够检测水分子微观运动，应用DWI的信号强度和表观扩散系数ADC值对肿瘤内水分子的扩散进行评价。HCC内肿瘤细胞丰富，细胞膜限制水分子的扩散，HCC在DWI图像上通常呈高信号，在ADC图上呈低信号，研究认为ADC值肝囊肿＞血管瘤＞肝脏良性肿瘤＞HCC、肝脏转移瘤。DWI对细微结构有很高的敏感度，能显示常规MRI不能显示的微小病灶。有报道采用b值为500s/mm2，得出DWI高信号对SHCC检出的敏感度高达85%～98%。Qu等发现相比常规MRI，DWI对小于1 cm的复发SHCC有更高的分辨率和敏感度。

 

DWI联合增强MRI对SHCC诊断敏感度提高至97.5%。DWI在SHCC与其他良性肿瘤的鉴别诊断中也有其独特的价值，采用b=500、900s/mm2对SHCC与良性结节、高级别异型性结节鉴别敏感度高达91%、86%。有研究称HCC分化程度与ADC值显著相关，低分化HCC的ADC低于高、中分化HCC，这与不同分化程度HCC的细胞密度及细胞膜的完整性不同相关，低分化HCC肿瘤细胞密度更丰富，细胞间隙略小，导致水分子扩散更加受限。

 

在b值和ADC的取值方面，国内外相关研究报道很多，发现b值越高，DWI受血流灌注的影响越小，ADC值越准确，但图像信噪比（SNR）降低;低b值可以获得SNR较高的图像，准确性降低。刘伟等取b=500s/mm2，以ADC值1.65×10－3mm2/s为阈值，对于肝脏良恶性肿瘤诊断敏感度和特异度均较高（95%、78%），Taouli等研究发现，b=400s/mm2时，ADC值以小于1.50×10－3mm2/s为阈值，诊断恶性病变的敏感度、特异度分别为79%、96%，而DiMartino等研究采用ADC值为1.15×10－3mm2/s时，诊断的敏感度和特异度为85%、75%。

 

基于众多研究一般采用b值为400～900s/mm2有较高SNR和准确性，良恶性肿瘤的ADC值仍有部分重叠，目前尚无统一标准。现临床已充分认识DWI这一技术的临床巨大应用潜质，DWI逐渐成为MRI检查中基本扫描序列。最新的DWI技术体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）是近年来研究热点，IVIM是以DWI原理为基础的多b值扩散加权成像，通过定量指标可同时反映肿瘤的扩散和微循环灌注情况。

 

传统DWI中ADC值不能单纯反映组织水分子的扩散，还受毛细血管微灌注效应的影响，而IVIM可分别量化组织扩散和毛细血管微灌注效应。常用定量指标包括反映分子纯扩散的慢速ADC值（Dslow）、反映局部微灌注的快速ADC值（Dfast）及反映灌注扩散在总扩散中比例的灌注分数慢速ADC/快速ADC（Fslow/fast）。恶性程度高的肿瘤细胞间隙更小、血管密度更高，水分子扩散受限的程度更高，组织微循环更加丰富，表现出更低的Dslow、更高的Dfast。

 

研究发现，高级别HCC的Dslow与ADC值均明显低于低级别者，Dfast及Fslow/fast高于低级别组，且Dslow在鉴别高低级别HCC诊断效能优于ADC。IVIM成像采样足够多的低b值和高b值图像，可以得到更本质的Dslow、Dfast和Fslow/fast，有助于肝脏肿瘤性病变的定性诊断和分级诊断。

 

二、PWI

 

目前对于PWI在HCC中应用价值的研究得到国内外研究者广泛关注。PWI是建立在流动效应基础上观察分子微观运动的成像方法。敏感编码技术的应用使PWI的时间和空间分辨率都得到极大提高，提高了在小肝癌的诊断价值。肝脏最常用的PWI的序列T1加权动态对比增强即DCE-MRI（dynamic contrast enhancement MRI），采用快速扫描序列在对比剂首次通过被检组织前后进行连续多层面多次成像，获得一系列动态图像，定量测量间质和血管内血容量、血流量和血管通透性。通过分析对比剂首次通过受检组织时信号强度随时间的变化，得到时间-信号强度曲线（time-intensity curve，TIC），根据TIC曲线得到曲线斜率、血容量、血流量、平均通过时间等参数，这些参数可以半定量地反映肿瘤血流灌注情况。

 

Yoshioka等研究报道，PWI诊断HCC的敏感度达91.7%，对于＜1 cm的SHCC也可达78.6%。但有的研究认为DCE-MRI对于＞2 cm的HCC，敏感度和特异度高达90%，但是由于SHCC分化程度不同，血供程度多样，对于＜1 cm的SHCC其敏感度和特异度较低。肝脏良恶性肿瘤的强化方式不同，灌注特点不同，反映在TIC曲线上为HCC快速灌注快速恢复，血管瘤快速灌注缓慢恢复，转移瘤呈低灌注，借此对肝脏肿瘤作出定性诊断。

 

DCE-MRI最新研究根据药物动力学模型理论得到容量转运常数（Ktrans）、血管外细胞外容积分数（Ve）和速率常数（kep）等参数，三个参数存在以下关系：kep=Ktrans/Ve，这些参数能够直接反映肿瘤灌注、血管通透性，定量分析肿瘤微血管生成状态，提高了DCE-MRI稳定性和可靠性，在评价肿瘤血供方面具有独特的优势。恶性肿瘤细胞过度增殖，新生血管内皮欠完整，血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增高，组织的灌注增高，血管内外组织间物质交换加快，因此Ktrans、kep参数较正常肝组织和良性肿瘤为高、Ve值为低。

 

Rao等的研究认为HCC的Ktrans值高于肝转移瘤，可以用于两者的鉴别诊断。HCC随着病理分级增高，肿瘤细胞排列紊乱、紧密，组织灌注增高，细胞外间隙小，对比剂在血管外细胞外间隙分布减少，Ktrans、kep增加，Ve值降低，因此这些定量参数可能是潜在的HCC病理分级评估指标。国内外学者研究认为这些定量参数对于肿瘤分级和抗血管疗效评估方面有着广阔的临床应用前景，但在SHCC中的应用尚处于初步研究阶段。

 

三、MRS

 

MRS是基于MRI基本成像原理利用化学位移和自旋耦合现象，无创性的检测组织内生化改变和能量代谢。良恶性肿瘤细胞代谢物类型、增殖情况、代谢活性存在较大的差异，MRS根据波峰数目、位置鉴别不同代谢物，利用代谢物波谱峰的高度和宽度计算峰下面积，峰下面积与代谢物的含量成正比，因此可利用MRS定量分析组织代谢物的变化，从分子水平上对肿瘤进行诊断、鉴别等，肝脏MRS以1H、31P研究最多。1H-MRS主要分析肝脏的能量代谢改变，检测的代谢物有胆碱（Cho）、脂质（Lip）、乳酸（Lac）、谷氨酰胺和谷氨酸复合物（Glx）等。

 

既往研究发现，相比于正常肝组织、肝硬化，HCC的Cho增加，Lip减少，Cho/Lip比值明显增加，与肿瘤细胞不断增殖、脂质合成障碍的特征性一致。文献报道肝脏恶性肿瘤的Cho/Lip比值大于良性肿瘤，因此Cho/Lip对鉴别肿瘤的良恶性有一定的价值。31P谱主要用于肝组织能量代谢和生化改变的研究，恶性程度较高的肿瘤细胞生长旺盛，表现为以磷酸单脂（PME）升高、磷酸双脂（PDE）降低为特征的高水平磷脂代谢，PME增加表明肿瘤细胞膜修复合成增加，PDE降低标志着肿瘤细胞膜分解物的耗竭;细胞能量分解代谢增加，三磷酸腺苷（ATP）的大量分解，无机磷（Pi）是ATP的代谢产物，使Pi上升。而于德新等称PME、PDE在肝脏良、恶性肿瘤之间无差异，Pi/ATP显著大于良性肿瘤，Pi/ATP可作为鉴别肝脏良、恶性病变的代谢参数，也有研究称肝脏恶性肿瘤PME明显升高，PDE略升高或降低，Pi、ATP未见明显变化。

 

目前多数学者仍认为PME升高对肝脏肿瘤的诊断缺乏特异度，不能鉴别良恶性、原发或转移以及肿瘤类别。因此，MRS对肝脏良恶性病变的鉴别诊断价值尚有争议，但MRS通过检测代谢物鉴别正常和肿瘤组织、存活和坏死组织，可以客观、无创的评价治疗效果。肝脏MRS的临床应用已取得了一定的成就，由于1H谱的化学位移范围较窄，许多代谢物的峰相互重叠，导致准确性降低，31P-MRS对肝脏代谢物的检测能力有限，目前MRS还不能作为一种临床常规诊断方法，有待于MRI软硬件技术的提高。

 

四、BOLD-fMRI

 

BOLD-fMRI是新兴的MRI成像技术，利用内源性血红蛋白作为对比剂，通过组织脱氧血红蛋白（dHb）含量测定组织的血氧含量，组织的血氧含量又取决于组织的灌注供氧量与代谢耗氧量的相对变化，因此血氧含量可以反映组织的血流动力学、结构及功能变化，其在肿瘤的诊断、临床分期及疗效评价方面有一定价值。当局部血流量增加，氧合血红蛋白（HbO2）含量相对增加时，HbO2不会影响弛豫过程及磁共振信号，而具有顺磁性的dHb缩短T2*的作用减弱，可使T2*相对延长;反之，当dHb增加，T2*值缩短。

 

由于横向弛豫率R2*（R2*=1/T2*）与组织dHb浓度直接相关，R2*较高代表组织氧含量较低，R2*较低代表组织氧含量较高，因此多采用R2*及ΔR2*（R2*的变化百分率）值作为评价指标。BOLD-fMRI评价肝纤硬化的潜在价值已得到初步证实，肝硬化最早表现为肝实质的纤维化，肝纤维化时由于血流动力学发生变化，引起肝组织氧含量变化，通过测量肝组织R2*值的变化判断肝硬化程度，从而预测发生SHCC的危险性。

 

于德新等发现肝脏恶性肿瘤的T2*值显著小于良性病变，表明T2*有助于肝脏良恶性肿瘤的鉴别诊断，Choi等发现HCC化疗栓塞术前、术后ΔR2*变化显著，因此BOLD-fMRI在SHCC诊断中有一定潜在价值，但目前仍需大样本进一步研究。

 

五、MRE

 

MRE是一种非侵入性相对较新的成像方法，通过在MRI成像设备中附加产生机械振动的激发装置，对组织表面施加外力，评价组织间机械波的传播而定量测量组织硬度信息的成像技术，类似于超声弹性成像。在HCC方面，MRE主要用来检测肝纤维化的程度，通过判断肝硬化程度预测早期肝癌即SHCC的发生风险，对肝硬化患者密切随访可早期发现亚临床肝癌、SHCC。对拟行肝癌切除的SHCC行MRE扫描分析肝硬化程度，对手术风险评估、选择更加合理的治疗方案、改善预后有重要意义。恶性肿瘤组织多坚硬，与附近结构粘连活动度低，组织硬度大，而良性病灶相反，即可通过组织的硬度来判别良恶性，超声弹性成像就能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断，肿瘤组织硬度一般为：HCC＞肝转移癌＞血管瘤。

 

有研究利用MRE发现肝脏恶性肿瘤较良性肿瘤或正常肝实质硬度高。与超声弹性成像相比，MRE可覆盖更大范围的肝脏，又可不受肠道气体和脂肪的影响，故MRE在SHCC诊断中具有明显优势。

 

综上所述，fMRI成像可以从肿瘤分子、细胞水平定量分析肿瘤血流灌注及组织代谢，尤其是DWI、IVIM、PWI等技术在SHCC中的应用逐渐成熟，联合常规MRI平扫及增强扫描，在SHCC的诊断、鉴别诊断、肿瘤分级方面取得了突破性进展。虽然MRS、BOLD-fMRI、MRE的研究相对较少，但通过初步研究已经显现出了它们在SHCC诊断方面的潜力。随着技术的改进、优化，可以预见fMRI对SHCC诊断有着极其广阔的前景。

作者：岳倩倩，泰山医学院；王新怡，山东大学附属千佛山医院影像科

（本文转载中华消化病与影像杂志（电子版）2016年8月第6卷第4期）