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Blood：如何治疗伴有并发症的急性髓系白血病

点击次数：  更新时间：2016/8/29 9:30:17  

   急性髓系白血病（AML）的初始治疗已经标准化，但很多患者在诊断时因为存在各种并发症而未能接受标准治疗。以色列的 Ofran 教授在 BLOOD 杂志上以 8 份病例介绍了如何治疗伴有各种器官功能不全的 AML 患者，总的指导原则是只要有可能仍以标准治疗为优选。

   病例 1心肌病变的 AML 患者

   病情介绍

   一名 57 岁男性，因虚弱和轻度呼吸困难入院，诊断为中等风险 AML（正常核型，无 NPM1、CEBPA 和 FLT3- ITD 突变）。11 个月前有心肌梗塞病史。入院后白细胞 43×109/L，原始细胞 91%，血红蛋白 78 g/L，血小板 22×109/L。骨髓（BM）中原始细胞弥漫性浸润。

  

   问题

   1. 该患能否接受标准诱导和巩固治疗, 如果不能应选择什么治疗?

   2. 该患能否接受异基因移植? 

   3. 监测心脏疾病的最佳方式是什么? 

   4. 心脏保护剂是否能发挥作用?

   新诊断 AML 患者存在心功能不全很常见，特别是老年患者。AML 诱导治疗中蒽环类药物是核心，因此任何心功能不全都可能限制最佳治疗选择。最常用评估监测心功能的方法是 LVEF，心脏放射性核素扫描或超声心动也常使用，为增加精确度 MRI 方法测量 LVEF 被许多人认为是金标准，但该检查并不能常规用于临床。

  通常 LVEF 为 45% 时是使用蒽环类药物的门槛，虽然这个界值是武断的，但该指标是 AML 临床试验中最常采用的指标。AML 治疗需要优化，在充分识别风险与获益、密切监测心功能情况下，进行标准诱导化疗是完全合理的，但选择又是个体化的，应当结合患者年龄、PS 状态和所有并发症。

   如果不能进行标准诱导化疗，其它治疗选择包括如下：一种方法是避开蒽环类药物，给予高剂量阿糖胞苷诱导治疗，不过高剂量也是根据患者年龄进行调整的，Ofran 教授优选 1.5 g/m2，2 次 / 日，共 6 天；还可用 GO 单抗代替柔红霉素，但多数地区该药无法获得；过去也曾使用过含安吖啶的方案，但现在多已不再使用。 

   此外还有几种方法用于减少蒽环类药物的毒性风险，包括输注性使用蒽环类药，或是使用米托蒽醌；脂质体包裹也能减少心脏毒性，但没有令人信服的证据支持推荐应用此类药物；使用右丙亚胺阻止蒽环类药物损害的争论很多。由于理论上上述方法都可能会影响临床获益，所以在临床试验外不推荐。

   心功能下降还会限制诱导治疗期间标准的支持治疗，如抗生素、输血和补充电解质，这些治疗都需要大量的液体。如果经过高剂量阿糖胞苷治疗患者获得完全缓解，推荐缓解后治疗，继续 2 周期的同样治疗。无论使用何种药物，皆需密切监视心功能。

   此类患者进行异基因移植的可行性分析极为复杂，主要是因为免疫抑制时间延长，如果移植物抗白血病作用是治愈性治疗的必要组成，在密切监视心脏的情况下行减低预处理强度的（RIC）异基因移植是可以考虑的。 

   评论

   总之，对有心肌疾病的患者，如果临床情况稳定，则不影响 AML 的治疗。

   病例 2 急性冠脉综合征的 AML 患者

   病情介绍

    一名 45 岁男性因新发作的胸痛和贫血就诊，心脏 CT 检查显示收缩功能正常，但右冠状动脉明显狭窄，诊断急性冠脉综合征（ACS）。白细胞 10×109/L，原始细胞 20%。BM 穿刺和活检证实为 AML，细胞遗传学正常，NPM1 突变。

   问题

   1. 此时 AML 治疗是否可行? 

   2. 抗血小板治疗的优选方案是什么?

   3.AML 诱导治疗前是否应先行冠脉干预治疗?

   ACS 与 AML 并存并不常见，该患应立即接受阿斯匹林、β阻滞剂、别嘌醇、水化、纠正电解质紊乱、保证血红蛋白 ≥ 80 g/L 等治疗。羟基脲用于快速减低原始细胞计数，如果缺血症状缓解，继续监测 5～7 天，持续稳定、没有症状则行诱导治疗。虽然患者心功能正常，但活动期冠脉疾病增加蒽环类药物毒性，治疗时需平衡获益与风险，因此标准的含蒽环类药物化疗或是高剂量阿糖胞苷都是合理的治疗选择。

   阿斯匹林是 ACS 治疗药物，能减少心肌梗塞发生和死亡，虽然没有指南，Ofran 教授仍推荐如果血小板＞30×109/L，诱导治疗全程应使用阿斯匹林。加用抗凝药或其它抗血小板药物可能会进一步减少死亡风险，但会增加出血风险，不建议使用。

   如果该患心脏缺血症状与体征持续存在，就应考虑经皮冠脉干预治疗（PCI），缺血表现必需在启动诱导化疗前缓解，因为发生心肌梗塞、致死性异常心律和突亡的风险会因压力应激、电解质紊乱、低氧等而增加，而这些因素在诱导治疗中经常发生。因此如果缺血症状持续存在，在诱导治疗前必需改善。

   PCI 后需进行双重抗血小板治疗以减少支架血栓风险，对于多数 AML 患者诱导化疗不应拖延太久，而药物性支架需要更长的双重抗血小板治疗时间，如果可能应尽量避免。支架血栓风险在 PCI 后的 14 天内达峰值，之后金属支架血栓风险就逐渐下降，PCI14 天后考虑停用氯吡格雷，与诱导治疗导致严重血小板减少发生的时间正好吻合。

   评论

   总之，ACS 不是放弃积极的 AML 治疗的原因。

   病例 3 肾功能不全的 AML 患者

   病情介绍 

   一名 55 岁的女性新诊断为 AML，CEBPA 等位基因突变，核型正常，既往糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全病史，肌酐 3.0 mg/dL，不需要血液透析。

   问题

   1. 该患需要哪些预防措施?

   2. 最佳的诱导与缓解后治疗是什么? 

   3. 是否需要化疗剂量调整?

   新诊断 AML 患者患有慢性肾功能不全时，治疗很具有挑战性。最先需要关注的问题是肿瘤溶解综合征（TLS），治疗前肌酐＞1.4 mg/dL 是发生 TLS 的独立风险因素，发生严重 TLS 时应考虑白细胞采集，即便白细胞计数低于标准的需要采集的数目。

   肾功能受损的患者，补液需要格外小心，避免液体过量或血容量不足。Ofran 教授推荐袢利尿剂增加尿液排出，不推荐使用碳酸氢钠，对严重肾功能不全患者更不应使用，因为会发生代谢性碱中毒，可以使用别嘌醇，但需要根据肾功能调整剂量。如果有必要还可使用拉布立酶。

   对伴有肾功能不全患者来说，诱导和缓解后最佳治疗不详。阿糖胞苷多由肝脏代谢，使用标准剂量阿糖胞苷（＜400 mg/m2/ 天）治疗时不必减量，但更高剂量时（2～3 g/m2）存在肾毒性，需调整剂量：肌酐清除率 46～60 mL，使用 60% 剂量，31～45 mL 使用 50% 剂量，＜30 mL 考虑换药。通常因为肾毒性和肝毒性，不推荐肾功能不全患者使用高剂量阿糖胞苷，即便是 CBF AML（高剂量阿糖胞苷延长生存）。

   蒽环类药物主要由肝脏代谢排泄，肾脏只排除不足 20% 的蒽环类药物，但是关于如何调整蒽环类药物剂量没有统一的推荐，柔红霉素是所有蒽环类药物中经肾脏排除最多的药物，Ofran 教授推荐如果肌酐＞3 mg/dL 则减少 50% 剂量。

   蒽环类药物减量后联合标准剂量的阿糖胞苷作为诱导治疗可用于肌酐清除率极低的患者，巩固治疗时可以给予与诱导方案相同的化疗，也可联合米托蒽醌和足叶乙甙。米托蒽醌剂量不需调整，足叶乙甙主要由肝脏分泌，药代动力学在肾功能不全和正常患者间相似，Ofran 教授推荐肌酐清除率 10～50 mL，剂量减至 75%，如果＜10 mL 给予 50% 剂量。

   病例 4 血液透析的 AML 患者

   如果 AML 患者需要长期血液透析时应该怎么做？

   问题

   1. 长期血液透析患者能进行 AML 治疗吗?

   2. 肾脏疾病会影响 AML 的治疗目标吗?

   3. 哪些化疗方案可以安全用于长期透析的 AML 患者? 

   上述适用于肾功能不全患者的治疗策略同样适用于慢性透析患者。血液透析是治疗液体过多、高钾、高尿酸、高血磷或低钙的有效治疗。即使未患白血病，透析患者发生危胁生命的感染也很常见，因此及早发现并治疗感染对患者来说很重要，而且透析患者携带无症状的耐药菌很常见。

   那些因肾脏疾病本身而预期生存时间很短的患者，治愈性的 AML 治疗没有太多意义，而对那些肾脏疾病预后良好的患者，治愈性的 AML 治疗是合理的。诱导方案和药物剂量与严重肾功能不全患者相同，蒽环类药物不经血液透析排出，无需增加剂量。缓解后治疗时应避免使用高剂量阿糖胞苷，因为具有神经毒性。推荐重复诱导方案 1～2 周期，或采用减量的米托蒽醌联合足叶乙甙。通常异基因移植只有患者年轻、预后不良且治愈愿望很强烈时才会考虑。

   评论

   肾功能不全是 AML 治疗的明显障碍，因此需认真关注代谢异常和化疗剂量调整。

   病例 5 患肝炎的 AML 患者

   病情介绍 一名 26 岁女性，因 CBF AML[t(8;21)(q22;q22)] 就诊，无阳性既往史，现居于英国，有多个国家旅游史，出生于中国且 6 岁前居于中国。其肝肾功能检查正常，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，核心抗体（抗 -HBc）阳性，表面抗原抗体（抗 -HBS）阴性。

   问题 

   1. AML 诱导和巩固治疗时是否需要调整剂量？

   2. 是否上述乙肝血清学表现会影响异基因移植的选择？

   3. 最合理的抗病毒治疗是什么？预防治疗的持续时间？ 

   4. 如果肝炎病毒活化、肝酶明显异常时怎样治疗？

   5. 监测抗病毒治疗反应的最佳方法是什么?

   6. 是不是每个 AML 患者都要检查乙肝，即便未在高感染区域居住过？

   7. 丙肝携带患者又该怎样处理？

   很明确该患是乙肝病毒（HBV）携带者，HBV 再激活（HBVr）风险很高。通常这类患者的 HBsAg 和抗 -HBc 阳性，抗 -HBc 证实既往 HBV 暴露最敏感，HBsAg 阴性时抗 -HBc 也可以阳性，个别情况下 HBsAg 和抗 -HBc 均为阴性，但 PCR 检测 DNA 时却可以证实其既往暴露史，但并非临床实践常规。

   需要免疫抑制治疗的患者进行预防治疗很有必要，AML 诱导和巩固治疗就属于此种情况，而且预防治疗的有效性在临床研究中也得到证实。采用预防治疗时，患者可以接受标准剂量的诱导和巩固治疗，如果允许还可以进行异基因移植。抗 -HBS 也能起到一定的保护作用，但可能不够充足，因此仍需预防治疗。

   HBVr 风险低的患者是否还需要进一步检查仍有争议，但由于并发症和死亡的高风险，以及预防治疗的有效性，推荐所有新诊断的 AML 患者行 HBsAg 和抗 -HBc 检查。

   拉米替定是用于预防治疗的常用药物，通常持续 6-12 个月，监测治疗反应的理想方法是测定病毒 DNA 含量，不过拉米夫定的耐药率很高（1 年时＞20%），所以在不需要特别考虑费用时，多采用新一代核苷酸类似物治疗。恩替卡韦可替代拉米替定，特别适合无耐药史或无病毒再激活史的患者，对于有再激活病史的患者优选药物是替诺福韦酯。

   发生 HBVr 导致 HBV DNA 水平增高和明显肝炎时，应抗病毒治疗，同时不适合使用 AML 标准化疗，这时患者的治疗很复杂，通常会停止治疗。如何在免疫抑制治疗时避免发生肝衰竭需要丰富的临床经验。 同 HBV 再激活相比，癌症患者的丙肝病毒（HCV）再激活较少，也较少产生严重肝炎，现有指南不推荐 HCV 再激活的预防治疗，而肝硬化时发生危胁生命的再激活风险明显增加。

   评论

   AML 及 AML 治疗具有明显的免疫抑制作用，推荐所有 HBV 携带者进行预防治疗，对丙肝病毒携带者不推荐预防治疗。

   病例 6 肝硬化的白血病患者

   一名 58 岁男性，患有酒精性肝硬化，现诊断为混合性白血病 [t(4;11)(q21;q23)]。患者有门脉高压，表现为轻度腹水和下肢浮肿，白蛋白轻度下降 30 g/L，凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间轻度延长。  

   问题

   1. 肝硬化患者能接受 AML 治疗吗?

   2. 优选的治疗方案是什么?

   3. 化疗药物剂量需要调整吗? 

   肝硬化患者发生 AML 时治疗很复杂，肝硬化导致治疗中面临很多问题：液体、药物代谢影响、门脉高压和出血、营养不良和凝血异常。这些问题导致许多患者无法接受标准化疗。

   Child-Pugh 评分可以用来判定肝硬化预后，凝血异常需要密切监视，当有出血表现时需要积极的替代治疗，通常整个诱导治疗过程中维持血小板＞20×109/L，治疗选择需要依赖肝功能不全情况下的药物代谢和剂量调整。

   蒽环类药物主要由肝脏代谢，应根据总胆红素和转氨酶调整药物剂量，例如总胆红素 1.5～3 mg/dL 和 /AST 为 60～80 时，柔红霉素剂量为标准的 75%，若总胆红素 3.1～5 mg/dL 和 /AST＞180 时，柔红霉素剂量为标准的 50%，如果总胆红素＞5 mg/dL 时不使用柔红霉素。

   阿糖胞苷部分由肝脏解毒，当 AST 或 ALT 增高或总胆红素＞2 mg/dL 时，使用 50% 剂量。高剂量阿糖胞苷用于巩固治疗时，理论上进行同样的剂量调整，但由于肝硬化时可能出现很多并发症以及发生脑毒性，除了临床研究外很少使用高剂量阿糖胞苷。

   地西他滨由肝脏代谢，多数地西他滨和阿扎胞苷的临床研究中都未纳入患有明显肝脏疾病患者。阿扎胞苷对有肝病的患者具有肝毒性，因此不推荐肝功能明显减低的患者使用去甲基化药物。 实际工作中肝硬化患者的胆红素＞5 mg/dL 时不应进行标准的诱导和巩固治疗，可使用低剂量阿糖胞苷，通常不超过 50 mg/m2/ 天，7～10 天。

   异基因移植不推荐用于失代偿性肝硬化，但 Child Ⅰ 肝硬化患者如果已获得完全缓解，应考虑 RIC 移植。不过急性早幼粒细胞白血病的治疗可能是个例外。

   评论

   肝硬化使得 AML 的治疗进退两难，经常需要减少剂量，如果存在明显的高胆红素血症，通常不采用治愈性治疗。